Quando iniziò nel XII secolo l'epoca comunale, Mendrisio gravitò soprattutto nell'orbita di Como,
ed ebbe a subire le conseuenze delle lotte che contrassegnarono la storia dei grandi comuni. Benchè piccolo, il Borgo aveva infatti tre castelli e dunque costituiva un avamposto difensivo importante. Como e Milano se lo contesero subito
e la popolazione ebbe a soffrirne, specie nel 1242, quando i Milanesi saccheggiarono il paese, che venne poi incorporato, insieme a tutto il Sottoceneri, nello stato di Milano, divenuto granducato nel 1395 e governato dalla potente famiglia dei Visconti.
Il granducato fu travagliato dalle lotte che opposero i Visconti ai loro rivali Rusca. Le due potenti famiglie raggiunsero un compromesso nel 1416: Lotterio Rusca rinunciò al governo di Como, che pasò ai Visconti, ricevendo in cambio una contea creata appositamente per lui e detta Val Luano,
che comprendeva l'attuale Sottoceneri.     Nel 1433, per limitare il potere dei Rusca, il duca di Milano Filippo Maria Visconti affidò la contea di Val Lugano ai Sanseverino. Si apriì un cinquantennio fosco, fatto di vessazioni fiscali e abusi giuridici. Contro l'arroganza di questi tirannelli, i Mendrisiensi insorsero ripetutamente, perchè era vivo in loro il desiderio di essere autonomi dal potere centrale: nel 1464, alla morte di Francesco Sanseverino, si rifiutarono di giurare fedeltà alla vedova Aloisa, chiamata a succedere al marito; nel 1467 pretesero di essere rimessi sotto la tutela di Como, l'antico padrone mai dimenticato. Nel 1485, grazie anche all'appoggio dei ghibellini luganesi, i Sanseverino dovettero lasciare il Borgo, che venne governato direttamente dl duca di Milano. A curarne gli interessi provvedeva un podestà di sua nomina, affiancato, per gli affari interni, da consoli scelti fra i notabili locali, a dimostrazione che Mendrisio godeva di una certa autonomia.